Definición y esencia
Las características de la anemia megaloblástica son glóbulos rojos grandes, macrócitos en el sistema circulatorio y megaloblastos en la médula ósea.
Desde el punto de vista de la fisiopatología, la combinación de estos factores refleja trastornos en la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN), la reduplicación cromosómica y la división celular.
Los cambios patológicos se encuentran en todos los órganos con un alto nivel de renovación celular.
Por ejemplo, los pacientes con deficiencia de ácido fólico o vitamina B12, las dos causas principales de anemia megaloblástica, muestran cambios megaloblásticos que afectan la mucosa gástrica e intestinal, el epitelio cervical y la médula ósea. Dado que el sistema hematopoyético es inherentemente un sistema con un alto recambio de células, es más sensible a cualquier alteración en la síntesis de ADN.
El sistema hematopoyético es también el más accesible para el estudio de los cambios megaloblásticos. La creación de contadores automáticos de células simplificó enormemente el diagnóstico, permitió medir con precisión el volumen de eritrocitos circulantes y obtener criterios cuantitativos para la macrocitosis, y permitió que el médico realizara estudios de rutina con el fin de diagnosticar precozmente la anemia megaloblástica.
El descubrimiento hace más de 100 años de la alteración de la hematopoyesis en la anemia megaloblástica estimuló una serie de estudios que condujeron al descubrimiento de muchos pasos importantes en la síntesis de ADN.
Uno de los logros destacados de este trabajo de investigación fue el descubrimiento de las vitaminas: el ácido fólico y la vitamina B12. Basándose en la observación de Whipple de 1925 de que el hígado estimula la hematopoyesis, Minot y Murphy llevaron a cabo un experimento ganador del Premio Nobel que demostró la eficacia de la terapia hepática en pacientes con anemia perniciosa.
Poco después, Castle estudió el papel del factor intrínseco, una proteína de transporte secretada por las células parietales del estómago, que se requiere para acelerar la absorción del factor extrínseco (vitamina B12) del hígado. Posteriormente, Hoidgkin identificó un factor externo, cuya estructura se estudió mediante una nueva técnica de difracción de rayos X. Este trabajo también fue galardonado con el Premio Nobel.
Incluso antes de que la vitamina B12 completamente purificada estuviera disponible, Wills y sus colaboradores descubrieron un segundo factor que se encuentra en un extracto de riñón sin procesar que curaba la anemia macrocítica en mujeres indias pero que no era efectivo en pacientes con anemia perniciosa. Posteriormente, este factor se aisló de las hojas de los vegetales, y luego de determinar la estructura química, se le denominó ácido fólico o pteroilglutámico.
Un mayor desarrollo del conocimiento sobre el papel de estas sustancias (ácido fólico y vitamina B12) en la síntesis de ADN ha dado lugar a nuevos descubrimientos. Como se muestra en la fig. 3, tanto el ácido fólico como la vitamina B12 participan en los principales pasos del metabolismo de las purinas y las pirimidinas y en la conversión de desoxiuridilato en timidilato que se produce durante la síntesis de ADN.
Actualmente se conocen dos formas activas de vitamina B12. El congénere desoxiadenosil B12 está involucrado en la isomerización de L-metilmalonil CoA, mientras que el congénere metil-B12 actúa como un donante de radicales metilo en la conversión de homo-Cys a Met.
La reacción posterior está estrechamente relacionada con el metabolismo intracelular del ácido fólico. El ácido N-5-metiltetrahidrofólico actúa como donador de radicales metilo para la vitamina B12 y el producto final de esta reacción, el ácido tetrahidrofólico, es un sustrato para muchos procesos metabólicos importantes, incluida la conversión de Ser a Gly, el metabolismo de purina y pirimidina y la síntesis de timidilato.
Las funciones de la vitamina B12 y el ácido fólico están íntimamente relacionadas. Con una ingesta insuficiente de cualquiera de estas sustancias, se interrumpe todo el proceso de síntesis de ADN. Por ejemplo, una deficiencia de ácido fólico en los alimentos conduce a una disminución en la capacidad del ácido N-5-metiltetrahidrofólico para producir radicales metilo para combinar con vitamina B12, que se acompaña de una disminución en la síntesis de Met y la provisión de ácido tetrahidrofólico a todos los pasos posteriores en el metabolismo del ácido fólico.
Si se altera la formación de ácido 5,10-metiltetrahidrofólico, la síntesis normal de timidilato es imposible. Por lo tanto, la síntesis de ADN deteriorada es un resultado natural de la deficiencia de ácido fólico. En el caso de deficiencia de vitamina B12, debido a la imposibilidad de transferir radicales metilo del ácido metiltetrahidrofólico a la vitamina B12, se bloquea la conversión del ácido N-5-metiltetrahidrofólico a ácido tetrahidrofólico.
El ácido fólico de la dieta se absorbe en forma de ácido metiltetrahidrofólico, y los pasos de la síntesis de ADN que requieren ácido tetrahidrofólico carecen de la sustancia requerida. El resultado es el mismo que con la falta de ácido fólico: una violación general de la síntesis de ADN.
Los trastornos primarios y secundarios de la síntesis de ADN también ocurren como resultado de tomar ciertos medicamentos que afectan los pasos del metabolismo del ácido fólico o inhiben directamente la síntesis de ADN. Por ejemplo, los medicamentos de quimioterapia que inhiben la deshidrofolato reductasa interrumpen el ciclo intracelular normal del metabolismo del ácido fólico y provocan megaloblastosis.
Como resultado de la inhibición de la conversión de ácido deshidrofólico a ácido tetrahidrofólico, se hace imposible reciclar el ácido fólico y su participación en la síntesis de timidilato. Los fármacos que afectan el metabolismo de las purinas y las pirimidinas, así como la timidilato sintetasa, también pueden causar anemia megaloblástica. Algunas sustancias afectan directamente la formación de ADN.
Finalmente, los cambios morfológicos característicos de la anemia megaloblástica se observan en pacientes con trastornos congénitos del metabolismo del ácido fólico y la vitamina B12 y en neoplasias malignas en las que existen trastornos adquiridos de la síntesis de ADN y de la división celular.